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作者｜妙苗等(陕西药检院)

整理排版｜药研

摘要:目的通过测定奥硝唑片在4种溶出介质中的溶出曲线，并与参比制剂的溶出曲线进行对比，为全面评价该药品体外溶出提供参考数据。方法采用高效液相色谱法，YMC-C18色谱柱(4.6mm×mm，5μm)，以甲醇-水(30∶70)为流动相，流速为1.0mL·min－1，检测波长为nm，柱温为30℃;溶出度试验采用浆法，转速为50r·min－1，以pH1.0盐酸溶液、pH4.5缓冲液、pH6.8缓冲液和水为溶出介质，采用高效液相色谱法测定平均累积溶出量绘制多条溶出曲线，并采用f2因子法计算相似度。结果被测奥硝唑片与参比制剂具备相似的体外溶出行为。结论建立了该品种在不同介质中溶出曲线的测定方法。

奥硝唑(Ornidazole)是一种继甲硝唑、替硝唑之后的第三代新型硝基咪唑类衍生物，用于治疗由厌氧菌感染引起的多种疾病，男女泌尿生殖道毛滴虫、贾第氏鞭毛虫感染引起的疾病，肠、肝阿米巴虫病、肠、肝变形虫感染引起的疾病，以及用于预防和治疗各科手术后厌氧菌感染〔1-3〕。奥硝唑最早由美国的Hoffer.M等研制成功，于年5月25日获美国专利，并转让给Hoffmann-LaRocheandCo(瑞士)公司，于年首次上市;Roche公司后授权给法国LaboratoiresSERB和瑞士OrPhaSwissGmbH公司生产销售，商品名为Tiberal，规格为mg。Tiberal在瑞士、法国、比利时、澳大利亚等国均有上市，截止年9月18日，国内无奥硝唑片进口。

固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透等，因此药物的体内溶解和溶出对吸收具有重要影响。普通口服固体制剂，可采用比较仿制制剂与参比制剂体外多条溶出曲线相似性的方法，评价仿制制剂的质量;而溶出曲线相似性的比较，多采用非模型依赖法中的相似因子(f2)法〔4-6〕。本试验考察了奥硝唑片在不同pH条件下的溶出行为，与参比制剂的溶出曲线进行对比，并以f2因子判断仿制制剂与参比制剂溶出曲线的相似性，对我国建立该品种的溶出曲线数据库具有参考意义。

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仪器与试药

1.1仪器DS自动溶出度仪(美国安捷伦公司);型高效液相色谱仪(美国安捷伦公司，配Empower色谱工作站);XPE型电子分析天平(美国赛多利斯公司)。1.2试药奥硝唑对照品(中国食品药品检定研究院，批号:-03，含量:99.9%);甲醇(色谱纯，美国Honeywell公司);其他试剂均为分析纯;高效液相色谱用水(自制高纯水);溶出度用水(脱气纯化水)。奥硝唑片(A企业，批号:T、T、T);奥硝唑片参比制剂(法国LaboratoiresSERB公司，批号:)。

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方法

2.1色谱条件采用YMCC18色谱柱(4.6mm×mm，5μm);流动相为甲醇-水(30∶70);DAD检测器，检测波长为nm;流速为1.0mL·min－1;柱温为30℃;进样体积10μL。2.2溶出条件根据国家局发布的《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则(草案)》(下文简称:《指导原则》，食药监办药化管函〔〕号)以及日本橙皮书相关内容，采用《中国药典》年版四部通则第二法为溶出方法，转速为50r·min－1，以pH1.0盐酸溶液、pH4.5缓冲液、pH6.8缓冲液和水为溶出介质，介质体积为mL。取样时间:pH1.0盐酸溶液介质中取样时间为5、10、15、20、30、45、60min;pH4.5缓冲液、pH6.8缓冲液和水介质中取样时间均为5、10、15、20、30、45、60、90、min。每个取样时间点取溶出液10mL，并及时补充相同温度相同体积的溶出介质。2.3溶液的制备2.3.1对照品溶液的制备:取奥硝唑对照品适量，精密称定，加溶出介质溶解并定量稀释制成每1mL中约含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。2.3.2供试品溶液的制备:取每批被测样品各12片，分别在4种溶出介质中试验，经不同取样时间点分别取溶出液10mL，用0.45μm水系滤膜滤过，弃去初滤液5mL，取续滤液作为供试品溶液。2.4测定方法精密量取“2.3”项下的对照品溶液与供试品溶液各10μL，按“2.1”项下的色谱条件进样，记录色谱图，按外标法以峰面积计算每片在不同取样时间点的累积溶出量。

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结果

3.1平均累积溶出量相对标准偏差(RSD)3批被测样品与1批参比制剂各12片，按“2.2”项下的溶出条件试验，按“2.1”项下的色谱条件测定，分别计算各12片在4种溶出介质中不同取样时间点的平均累积溶出量的RSD(见表1)。3.2绘制溶出曲线每批分别以4种溶出介质的取样时间点为横坐标，以12片平均累积溶出量为纵坐标，绘制溶出曲线(见图1)。

3.3f2因子的计算

根据《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》，f2因子计算公式如下:f2=50·lg{［1+(1/n)∑ni=1(Rt－Tt)2］－0.5×}式中，n为取样时间点的个数;Rt为t时间参比样品平均溶出量;Tt为t时间受试样品平均溶出量。

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4种溶出介质中，3批被测样品与参比制剂的溶出曲线采用f2因子计算相似度，结果(见表2)。3.4结论根据《指导原则》可知，第一个时间点溶出结果的相对标准偏差不得过20%，自第二个时间点至最后时间点溶出结果的相对标准偏差不得过10%。由表1可得，所测批次溶出结果的RSD均满足《指导原则》的相关规定，表明样品均一性较好、工艺较成熟。在《指导原则》中明确规定:取样时间点可为5和或10、15和或20、30、45、60、90、min，此后每隔1h进行测定;连续两点溶出量均达85%以上，且差值在5%以内时可作为考察截止时间点选择的依据。本研究，pH1.0盐酸溶液介质中取样时间点选择5、10、15、20、30、45、60min，是由于在30min时仿制制剂的溶出量达85%，并向后再延长了2个时间点;pH4.5缓冲液、pH6.8缓冲液和水介质中取样时间点选择5、10、15、20、30、45、60、90、min，是由于在60min时仿制制剂的溶出量达85%，并向后再延长了2个时间点。在《指导原则》中还明确规定:采用相似因子(f2)法比较溶出曲线相似性时，一般情况下，当两条溶出曲线相似因子(f2)数值不小于50时，可认为溶出曲线相似。由表2结果可得，在pH1.0盐酸溶液、pH4.5缓冲液、pH6.8缓冲液和水溶出介质中，3批被测样品与参比制剂的f2因子数值均大于50，判定仿制制剂与参比制剂在4种介质条件下的溶出行为均相似，说明被测奥硝唑片的体外溶出行为与参比制剂一致，处方及工艺可行。

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讨论

在任何给定的温度及压力下，总有一部分气体溶于液体中;在溶出实验过程中，这种气体的存在可能会以若干方式干扰结果的重现性。水中溶解的气体在实验过程中可能会形成小气泡聚集在溶出杯边、搅拌桨表面和固体制剂的表面，如气泡聚集在固体制剂的表面会使它们浮起或阻止其与溶出介质接触。因此本研究中采用了脱气纯化水，且每次取出溶出液后都及时补充了相同温度相同体积的溶出介质。仿制药一致性评价工作是监测国内仿制制剂质量的有效措施，而f2因子法作为定量描述制剂体外溶出曲线相似性的非模型依赖方法，简单易行、结果可靠〔7-10〕。通过溶出曲线对比研究，可以直观反映不同制剂的体外释放速度和程度相似性，有利于对产品质量一致性进行更全面的评估。本试验结果表明，被测奥硝唑片与所选参比制剂在4种介质中的溶出行为均一致，为该品种仿制药一致性评价提供了试验依据。

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